Las incretinas y su papel en el tratamiento de la diabetes y la obesidad

Diabetes y obesidad, ejercicio y revisiones médicas.

Serie: 'La Vitamina Inquieta' (LVI)

Texto elaborado conjuntamente por los profesores José Luis Sierra y Juan Francisco Romero.

Las incretinas son hormonas que se liberan en el intestino tras la ingesta de alimentos, especialmente carbohidratos, y juegan un papel crucial en la regulación de la glucosa y el apetito. Las dos principales incretinas son el GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) y el GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). El GLP-1 estimula la secreción de insulina cuando los niveles de glucosa en sangre son altos y suprime la liberación de glucagón, lo que ayuda a reducir la glucosa en sangre. Además, promueve el crecimiento y regeneración de las células β pancreáticas.

El GIP también estimula la secreción de insulina, aunque su interés para el tratamiento de la DM2 es menor que el anterior.

Desde la década de los 70 del siglo pasado se conoce el papel del GLP-1 en la regulación de los niveles de glucemia. Sin embargo, hay que esperar hasta el 2005 para que la FDA apruebe exenatida, el primer fármaco análogo a GLP-1 con indicación en diabetes. Por lo tanto, este grupo de fármacos es muy joven, tan solo veinte años, en este tiempo han demostrado ser efectivos, no solo en la reducción de los niveles de glucosa en sangre, sino también en la promoción de la pérdida de peso. Esto ha llevado a su uso en el tratamiento de la obesidad. En 2023 Los fármacos GLP-1 se situaron entre los diez mayores avances científicos por la revista Science.

Evolución de los fármacos del grupo

Desde la aparición del primer incretinomimético, la exenatida, el objetivo de los siguientes fármacos del grupo ha sido incrementar su acción, aumentar su vida media y facilitar la toma o administración de los mismos.

Liraglutida fue el primer fármaco con indicación para obesidad en 2020 y posteriormente apareció semaglutida (Ozempic®) como tratamiento para la DM2, aunque actualmente se usa en España con indicación de obesidad también. Dispone de presentación en comprimidos además de inyectable. La semaglutida se ha constituido como la alternativa más eficaz para el tratamiento de la obesidad hasta la aparición reciente de los análogos dobles GLP-1/GIP como la tirzepatida.

Actualmente están en fase avanzada de estudio distintos compuestos multireceptor. Los triple agonistas actúan sobre receptores GLP-1 y GIP y adicionalmente sobre receptores GCG (receptores de glucagón).

Terapias de pérdida de peso con incretinomiméticos

La utilización de este tipo de medicamentos está sujeta al control de las agencias reguladoras, tanto de EEUU como de la Unión Europea. Su uso se limita a pacientes con obesidad (índice de masa corporal [IMC] ≥30 kg/m2) o sobrepeso (IMC≥27 kg/m2) y al menos una comorbilidad relacionada con el peso.

Hay que destacar en este punto que la utilización de estos medicamentos no elimina en absoluto el control de ingesta, constituyen un complemento muy valioso, pero el tratamiento dietético sigue siendo el arma principal para luchar contra la obesidad.

Los dos análogos de GLP-1 más estudiados en obesidad son liraglutida y semaglutida. Ambos han demostrado en estudios aumentar la disminución de peso respecto a los grupos control. En este sentido, un ensayo clínico de larga duración sobre pacientes obesos comparando ambos fármacos, encontró que la pérdida de peso media fue de –15.8% con semaglutida vs –6.4% con liraglutida (p < .001); mientras que con placebo se obtuvo –1.9%. Los participantes que abandonaron el estudio por cualquier razón fueron 13.5% para semaglutida y 27.6% para liraglutida. Se recogieron efectos adversos gastrointestinales en el 84.1% para semaglutida y 82.0 % para liraglutida.

Los trastornos digestivos, como se aprecia constituyen el efecto adverso más frecuente, con una incidencia elevada.

Evaluar el adelgazamiento exclusivamente viendo la evolución del peso corporal total, no es lo más adecuado. El objetivo de la pérdida de peso es la normalización de la composición corporal, no solamente la disminución de peso corporal. En el estudio STEP1 sobre pacientes tratados con semaglutida se observó que de la pérdida total de peso –8.36 kg correspondían a masa grasa y –5.26 kg a masa magra, lo que subraya de nuevo la importancia de una dieta adecuada durante el proceso de adelgazamiento probablemente combinada con un programa de actividad física. Es destacable también que ambos fármacos han demostrado disminución del riesgo cardiovascular en los pacientes tratados.

Los nuevos fármacos coagonistas GLP-1/GIP como tirzepatida, demuestran una seguridad de uso similar a los ya clásicos AR GLP-1, promoviendo una pérdida de peso superior en la mayor parte de los estudios realizados.

En un futuro próximo los triple agonistas ganaran probablemente protagonismo frente a los fármacos descritos. Mientras que los agonistas de GLP-1 y GIP basan su acción sobre la pérdida de peso en la disminución de la ingesta, el GCG está relacionado con el aumento de gasto energético.

Conclusiones

Los incretinomiméticos constituyen un grupo de fármacos muy interesantes para el tratamiento de la obesidad. Durante el tiempo que llevan en el mercado no han provocado problemas serios de seguridad en los pacientes tratados. Los efectos adversos leves o moderados son, sin embargo, bastante frecuentes, especialmente las molestias gastrointestinales.

La utilización de estos fármacos no desplaza al tratamiento dietético, sino que lo complementa, promoviendo una mayor pérdida de peso que este por sí solo.

La indicación de su uso es para un tipo de pacientes obesos que cumplan una serie de características. La elevada demanda en el último año ha provocado desabastecimiento en muchos países europeos entre la población diabética.

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